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生物類似藥說明書撰寫的技術思考

嘉峪檢測網        2022-11-12 23:02

【摘要】目的:探討生物類似藥說明書撰寫的技術考慮。方法:調研國內外已發布的生 物類似藥說明書管理和技術要求,對比不同國家在監管方面考慮的異同,通過分析生物類似 藥本身的研發特點,并結合我國現有的說明書法律框架,形成生物類似藥說明書撰寫的技術 考慮。結果與結論:生物類似藥通過證明其與參照藥具有相似性而支持其上市,因此,生物 類似藥說明書有效性和安全性信息應主要按照參照藥說明書進行撰寫。同時,考慮到生物大 分子及適應癥外推等因素的復雜性,在說明書中標明其為生物類似藥、使用商品名加以區分、 結合自身研究情況簡述其藥代、藥效和臨床比對試驗設計和主要研究結果等,將有助于為生 物類似藥上市后風險控制、安全性監測及臨床醫生和患者合理用藥等提供科學依據。

 

生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療 用生物制品。參照藥的定義為已獲批準注冊的,在生物類似藥研發過程中與之進行比對試驗 研究用的產品,包括生產用的或由成品中提取的活性成分,通常為原研產品[1]。藥品說明書 是由藥品上市許可持有人提出,經藥品監管部門審核的重要法律性文件,是向醫務人員、患 者傳達藥品信息的重要載體。目前我國及多個國家監管機構均先后出臺了生物類似藥相關技 術指導原則,其中,我國于 2015 年、2018 年、2019 年和 2021 年先后出臺了《生物類似藥 研發與評價技術指導原則(試行)》[1]《生物制品通用名命名指南》[2]《生物類似藥研發相關 問題問與答》 [3]《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》 [4]4 份指導性文件,并 提出一些對生物類似藥說明書撰寫的建議。但是目前仍尚未出臺專門針對生物類似藥說明書 撰寫的技術規范,有待進一步細化完善。

 

01 國外監管機構對生物類似藥說明書的技術要求

 

通過系統調研梳理國外多個監管機構對生物類似藥說明書管理及撰寫的技術要求發現, 各國監管機構相關要求基本一致,即:生物類似藥說明書中【適應癥】【用法用量】等有效 性信息及【不良反應】【注意事項】【禁忌】等安全性信息應參考參照藥的相關內容進行撰寫, 同時說明書中應標明其為生物類似藥。但對于是否在說明書中納入生物類似藥和參照藥之間 的藥代和臨床比對試驗數據,不同監管機構的考量有所不同。具體如下。

2018 年 7 月美國出臺了《生物類似藥說明書行業指南》,主要建議包括:①說明書中標 注生物相似性聲明,即在腳注中聲明某品種為某參照藥的生物類似藥,并對生物類似藥的概 念進行闡述;②在生物類似藥說明書應納入參照藥的相關數據和信息。因為臨床比對試驗與 參照藥注冊試驗之間存在終點、研究人群不同等問題,不能證明生物類似藥的安全性和有效 性,所以認為生物類似藥說明書不應包括為支持證明生物相似性而開展的臨床試驗的說明或 數據;③說明書適應癥、用法用量應在參照藥已批準且可外推范圍內與參照藥保持一致;④ 不良反應等安全性信息應盡可能全面。生物類似藥說明書的內容應與參照藥說明書相似,還應包含針對該生物類似藥所必需的信息,這種信息可以與參照藥說明書的信息不同從而反映 生物類似藥和參照藥之間的差異,另外,需注意避免產生未外推適應癥已獲批的誤解,必要 時可以刪改;⑤免疫原性信息應與參照藥一致,置于不良反應項下,并建議作如下表述:與 所有治療性蛋白一樣,本品可能有免疫原性??贵w形成的檢測特別依賴于檢測的敏感性和特 異性。此外,在檢測中所觀察到的抗體(包括中和抗體)陽性檢出率可能受多種因素影響, 包括檢測方法、樣本處理、樣本收集時間、合用藥物以及潛在疾病。鑒于這些原因,抗體檢 出率與其他相關研究的比較可能產生誤導;⑥生物類似藥命名及說明書中名稱使用方面,生 物類似藥的通用名命名采用在非專利名詞后添加后綴,后綴為隨機 4 位小寫字母,沒有任何 意義,其中至少有 3 個不同字母作為區分。如果生物類似藥沒有商品名稱,則應使用生物類 似藥的通用名。生物類似藥的商品名用于針對生物類似藥的描述性建議,包括適應癥、用法 用量、劑型、規格,且不限于黑框警告、禁忌、警告和注意事項以及藥物相互作用等項目。當生物類似藥說明書中描述來自參照藥臨床試驗或數據時,應使用參照藥的通用名,通常是 在不良反應和臨床試驗項下。在同時適用于生物類似藥和參照藥的風險性信息中,宜在通用 名后添加“制品”一詞,以表明該部分內容既適用于生物類似藥,也適用于參照藥 [5]。

應包含針對該生物類似藥所必需的信息,這種信息可以與參照藥說明書的信息不同從而反映 生物類似藥和參照藥之間的差異,另外,需注意避免產生未外推適應癥已獲批的誤解,必要 時可以刪改;⑤免疫原性信息應與參照藥一致,置于不良反應項下,并建議作如下表述:與 所有治療性蛋白一樣,本品可能有免疫原性??贵w形成的檢測特別依賴于檢測的敏感性和特 異性。此外,在檢測中所觀察到的抗體(包括中和抗體)陽性檢出率可能受多種因素影響, 包括檢測方法、樣本處理、樣本收集時間、合用藥物以及潛在疾病。鑒于這些原因,抗體檢 出率與其他相關研究的比較可能產生誤導;⑥生物類似藥命名及說明書中名稱使用方面,生 物類似藥的通用名命名采用在非專利名詞后添加后綴,后綴為隨機 4 位小寫字母,沒有任何 意義,其中至少有 3 個不同字母作為區分。如果生物類似藥沒有商品名稱,則應使用生物類 似藥的通用名。生物類似藥的商品名用于針對生物類似藥的描述性建議,包括適應癥、用法 用量、劑型、規格,且不限于黑框警告、禁忌、警告和注意事項以及藥物相互作用等項目。當生物類似藥說明書中描述來自參照藥臨床試驗或數據時,應使用參照藥的通用名,通常是 在不良反應和臨床試驗項下。在同時適用于生物類似藥和參照藥的風險性信息中,宜在通用 名后添加“制品”一詞,以表明該部分內容既適用于生物類似藥,也適用于參照藥 [5]。

 

日本生物類似藥說明書總體也參照參照藥說明書進行撰寫。生物類似藥的不良反應、藥 代動力學、臨床試驗項要結合自身情況和研究結果撰寫,其他各項基本與參照藥一致[7]。

 

根據加拿大健康管理局發布的《產品專著模板-附件 D-生物類似藥》,生物類似藥說明 書一般包括 3 個部分,包括健康專業信息、科學信息和患者醫療信息。第一部分主要納入生 物類似藥獲準參照藥相關適應癥的信息,有具體差異的在相應部分適當注明。其中,在適應 癥部分注明生物類似藥所獲批的適應癥是基于生物類似藥與參照藥的相似性。用法用量部分 注明: 為了幫助確保生物產品(包括生物仿制藥)的可追溯性,衛生專業人員應認識到記錄 商品名和通用名以及其他特定標識,例如藥品識別號 (DIN) 和所提供產品的批次/批號具有 重要意義。禁忌和不良反應項下主要依據參照藥的安全性信息,而且僅限于生物類似藥獲批 參照藥的適應癥范圍內的安全性信息。第二部分的藥品信息主要基于生物類似藥。其臨床試 驗內容劃分為兩部分,一部分是臨床試驗,納入的是參照藥的確證性臨床試驗信息;另一部 分是比對臨床試驗,納入的是生物類似藥與參照藥進行藥代比對和臨床比對試驗的信息。第三部分明確告知患者本品為生物類似藥,生物類似藥是根據其與已獲批準的參照藥的相似性 而獲批準的[8]。

 

02 我國現有技術指南對生物類似藥說明書的要求 

 

2015 年 2 月,我國食品藥品監管總局發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試 行)》中提到,生物類似藥說明書“應符合國家相關規定的要求,原則上內容應與參照藥相同, 包括適應癥、用法用量、安全性信息等。當批準的適應癥少于參照藥時,可省略相關信息。說明書中應描述候選藥所開展的臨床試驗的關鍵數據” [1]。

 

2018 年 11 月,國家藥典委員會發布的《生物制品通用名稱命名指南》中寫道,“在我 國現有藥物警戒的追溯體系下,對于重組治療性生物技術產品,參照國際上大多數國家的原 則,現階段對國內上市的原研生物制品以及具有相同活性成分結構和相同作用機理的非原研 生物制品,均采用相同的通用名稱,在符合國家相關法規的前提下,可通過申請不同的商品 名作為進一步區分;為指導臨床用藥,對于非原研生物制品(包括生物類似藥)需要在說明 書中注明與原研藥進行相似性比較的研究情況以及藥物替換風險的說明”[2]。

 

2019 年 7 月,在國家藥監局藥品審評中心發布的《生物類似藥研發相關問題問與答》 中也提出了對生物類似藥說明書的撰寫要求:生物類似藥說明書的撰寫應當以不影響臨床使 用和有利于上市后安全性監測為基本考慮。目前,建議在說明書首頁頁眉添加,例如:“類 似藥商品名 (×××單抗)是參照藥商品名(×××單抗)的生物類似藥”。首頁頁腳添加生物 類似藥定義:“生物類似藥是指支持此生物制品獲得上市批準的數據已證明該生物制品與國 家藥品監督管理局批準的參照藥高度相似,并且沒有臨床意義上的差異。本品說明書與原研 產品說明書保持一致。”生物類似藥說明書中的臨床試驗數據應體現有效性和安全性,而不 是體現相似性。生物類似藥說明書中名稱的使用需注意參照藥商品名、類似藥商品名與通用 名的差別。在引用參照藥臨床研究數據時,建議使用參照藥的通用名而非商品名[3]。

 

由此可見,我國發布的多個生物類似藥技術指導性文件中均對生物類似藥說明書內容的 撰寫提出了一些要求,但尚待進一步細化完善,包括通用名和商品名的使用和表述,以及應 如何充分體現安全性和有效性信息等方面,以更好地用于支持生物類似藥上市后風險控制、 安全性監測及醫患合理用藥。

 

03 我國生物類似藥說明書撰寫的思考和建議 

 

3.1 生物類似藥說明書撰寫的總體思考 

 

生物類似藥的研發是基于逐步遞進的原則,依賴從藥學、非臨床到臨床的全面比對試驗, 確認其與參照藥的相似性進而支持其上市。因此,生物類似藥說明書有效性和安全性信息應考慮結合研究情況,參照參照藥說明書內容進行撰寫。與小分子化學藥物不同,生物制品具 有分子量大、結構復雜、生物活性對其結構完整性依賴性強、生產工藝復雜等特點[9],所以 生物類似藥難以在結構、工藝、質量方面與參照藥做到完全等同。因此,生物類似藥說明書 中應關注生物類似藥相關標注、科學全面撰寫其安全有效性信息等,以助于對其上市后安全 有效使用及全生命周期評價具有重要指導作用。

 

臨床比對試驗設計時敏感模型的科學選擇和設計對充分評估生物類似藥與參照藥之間 療效和安全性的相似性及適應癥外推至關重要。根據《生物類似藥相似性評價和適應癥外推》 指導原則[4],敏感模型的選擇與新藥研發的關鍵臨床研究設計可能存在一些不同考量,包括 研究人群、給藥劑量、療效指標、研究周期、免疫原性、采集方式、統計學方法等方面,其 更側重于如何檢測出類似藥與參照藥之間安全性和有效性上的差異。因此,生物類似藥臨床 試驗項下內容應結合批準適應癥范圍參照參照藥說明書相應內容進行撰寫。但同時,應考慮 將生物類似藥與參照藥的藥代、藥效和臨床比對試驗設計和結果的關鍵摘要信息納入說明書 中,可以使醫務工作者和患者獲知哪些適應癥是以臨床試驗數據直接支持的,哪些適應癥是 通過外推數據間接支持的,進而幫助醫患在外推適應癥的用藥選擇、安全性監測及風險控制 方面提供科學指導。因此,建議在生物類似藥說明書中撰寫藥代和臨床比對試驗關鍵摘要信 息,這與國內《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》中建議的 “說明書中應描述 候選藥所開展的臨床試驗的關鍵數據”考慮一致 [1]。

 

3.2 生物類似藥說明書撰寫的建議 

 

3.2.1 生物類似藥聲明 

 

 生物類似藥并非與參照藥一樣通過自證有效性和安全性注冊上市,而是通過臨床比對試 驗證明與參照藥的相似性,同時通過適應癥外推獲得參照藥的其他相關適應癥。因此,鑒于 生物類似藥的特殊性,確有必要在說明書中的醒目的位置明確指出本品為生物類似藥,這在 國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《生物類似藥研發相關問題問與答》 [3]中已有要求。

 

3.2.2 產品名稱 

 

  對于生物類似藥的命名,國家藥典委員會《生物制品通用名稱命名指南》 [2]明確,生物 類似藥與參照藥使用相同的通用名,生物類似藥可申請商品名與同類產品進行區分,以更好 地追溯生物類似藥全生命周期藥物警戒信息。國家藥監局藥品審評中心發布的《生物類似藥 研發相關問題問與答》中也提及,在說明書中引用參照藥的有效性和安全性信息時,建議使 用參照藥的通用名而非商品名。此外,在描述生物類似藥與參照藥的藥代和臨床比對試驗數 據時,可考慮使用各自的商品名予以區分。

 

3.2.3 適應癥和用法用量 

 

生物類似藥的適應癥、用法用量應在參照藥批準的適應癥、用法用量范圍內。生物類似 藥的適應癥外推應基于整體相似性評價及適應癥外推的標準進行確認。對于未達到外推標準 的適應癥不應納入生物類似藥適應癥范圍內,須待后續提供相關證據支持該適應癥的申報。用法用量部分建議按照已獲批參照藥的適應癥所對應的用法用量進行撰寫。

 

3.2.4 安全性和免疫原性 

 

  安全性信息主要包括【警示語】【不良反應】【禁忌】【注意事項】以及特殊人群等項下 相關內容。安全性信息應考慮分為上市前和上市后兩部分,大多數情況下生物類似藥批準的 適應癥范圍在參照藥之內或與后者保持一致,安全性信息應參考參照藥信息盡可能全面闡述。但對于參照藥已批準但是生物類似藥尚未獲批的適應癥人群特定的安全性信息,不建議列入 其說明書中,以免帶來誤解。這些適應癥相關的特定安全性信息應在后續提供試驗證據并獲 得相關適應癥批準時再考慮納入。鑒于生物類似藥上市前比對臨床試驗中獲得的安全性信息 有限,因此,上市許可持有人應提供生物類似藥自身上市后更大樣本和更長周期的安全性信 息并不斷納入說明書中,以指導醫患安全有效用藥。

 

免疫原性信息應在安全性信息項下進行闡述,因此可在【不良反應】項下標注免疫原性 聲明:本品可能具有免疫原性。由于陽性抗體的檢出率受檢測方法、樣本處理、樣本收集時 間、合用藥物以及潛在疾病等多種因素影響,因此與其他相關研究的抗體檢出率進行比較時 有可能產生誤導。

 

3.2.5 藥代動力學和臨床試驗 

 

【藥代動力學】和【臨床試驗】項下應參照參照藥的信息進行撰寫??紤]到生物大分子 及適應癥外推等因素的復雜性,建議將生物相似性研究完整的藥代比對和臨床比對試驗的關 鍵摘要信息納入【臨床試驗】項下,簡要描述包括總體設計、研究人群、樣本量、研究周期、 主要療效指標等關鍵信息及相應結果。臨床比對試驗數據同時納入有效性、安全性和免疫原 性終點。這樣可以讓臨床醫生和患者了解到該生物類似藥臨床對比研究設計,所獲得相似性 結果及適應癥人群外推的數據基礎,有助于臨床使用時尤其外推人群使用時做好風險控制。

 

04 展望 

 

自 2015 年至今,我國藥品監管機構已針對生物類似藥研發和評價先后出臺兩項技術指 導原則和一項技術問答,均對生物類似藥說明書撰寫提出了不同程度的指導性建議。然而, 近年來,隨著我國研發上市的生物類似藥種類和數量的逐步增多,臨床醫生和患者急需充分 了解已上市生物類似藥的安全有效性特征以用于指導臨床合理用藥。同時,國內醫生和患者對生物類似藥的研發特點認知有限,因此,科學規范撰寫生物類似藥說明書至關重要。本文 通過系統調研梳理國內外有關生物類似藥說明書指導性意見和撰寫情況,對我國生物類似藥 說明書撰寫提出細化建議,即:在有效性、安全性信息與參照藥說明書基本保持一致的原則 下,考慮到生物類似藥結構的復雜性和相似性研究和適應癥外推的特殊性,在說明書中增加 生物類似藥標識、簡述生物類似藥與參照藥之間比對試驗的概要信息等。期望這些細化建議 將有助于醫生和患者全面了解生物類似藥的上市基礎,在同類產品的不同生物類似藥之間合 理選擇和使用;有助于工業界及醫患針對性開展生物類似藥全生命周期安全性監測和風險控 制,不斷優化此類藥物臨床獲益和風險;有助于工業界科學規范撰寫生物類似藥說明書。

 

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